成瘾药物是如何影响大脑的？
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@Anton Fritsler
研究人员利用先进的技术和老鼠来研究多巴胺神经元结构、成瘾和大脑的恢复能力。
▎新的篇章
上世纪80年代末，有这样一条旨在打击毒瘾的广告：用两个煎蛋来比喻药物对人脑的影响。虽然研究人员早就知道滥用药物和大脑的不良变化之间存在联系，但直到现在，他们才能够详细研究真正发生的改变。
来自芝加哥大学和美国能源部阿贡国家实验室（Argonne National Laboratory）的研究人员使用最先进的技术，首次详细说明了一直处于可卡因的老鼠大脑中发生的具体变化。
这项研究为多巴胺主要神经元结构的功能带来了新的见解，这些结构涉及多种功能，包括从自发运动到具体的行为。
这一结果翻开了关于多巴胺如何传递细胞的一页，同时也为其他问题打开了新的篇章。
通过持续的进行研究，研究人员希望能够了解某些类型的上瘾是如何引起作用，或许还能开发出有针对性的治疗方法。
在最近发表在《eLife》杂志上的一篇论文中，研究人员描述了成瘾性是如何在新兴的连接体学领域上构建。连接体学是一种高度详细和精确的大脑每个神经元及其连接的3D地图。
对它们而言，研究小组开始想要更清楚地确定多巴胺在神经元间传递的过程，因为它们不像传统的物理连接那样——信号在突触间传递。
领导该项目的首席研究员格雷格·威尔登伯格(Gregg Wildenberg)表示，有证据表明，这些神经元将多巴胺释放到细胞外空间，激活了附近拥有多巴胺感知受体的神经元，但连接学对这类电路几乎没有什么研究，因为它们不进行典型的连接，所以我们想进入这一领域，看看它实际上是如何工作的。
▎多巴胺神经元
这个项目的另一个动机是了解多巴胺在成瘾物品中的作用。如果有的话，多巴胺回路的解剖变化是由滥用毒品(如可卡因)引起的吗?
要获得这种程度的细节，需要使用阿贡的大体积、三维系列电子显微镜。这台高倍显微镜可以观察到大脑的最小细节，它可以更近距离地观察被可卡因致敏的老鼠和对照组的多巴胺神经元。
研究小组利用芝加哥大学的资源，从与多巴胺相关的中脑和前脑部位收集了大约2000个40纳米厚的切片(1毫米= 100万纳米)。
从这些样本中，扫描电镜生成了一组2D、独立的图像——总计超过1.5 tb的数据。库利在美国能源部科学办公室的阿贡领导计算设施(Argonne Leadership Computing Facility)使用可视化集群进行数字重组。
这个过程创造了一个3D的体积，让研究人员可以识别和追踪多巴胺神经元的不同解剖特征，直到最近，这被证明是一个挑战。
纳拉亚南·“鲍比”·卡斯瑞(Narayanan“Bobby”Kasthuri)是该项目的联合研究员，他表示，这个项目的信心之大在于，我们实际上能够探测到大脑任何部位可能发生的解剖变化，我们能否通过这个显微镜下的大脑切片，找到任何定量上不同的东西？这也是我们选择可卡因的部分原因，因为我们认为，无论发生什么，很可能都是在大脑系统中发生的。
研究结果表明，除了一些罕见的情况外，多巴胺神经元确实不会产生物理联系。后者可能表明多巴胺神经元并不相同；可能存在一个不同的子类，它倾向于建立更多的物理联系。
▎释放位点
总的来说，他们发现小的肿胀或静脉曲张——负责释放多巴胺的部位——可以分为四种不同的类型，部分是根据静脉曲张所包含的神经递质囊泡的大小和数量。
他们发现，这些肿块中有一些没有囊泡，这导致一些批评人士指责它们不能被定义为适当的释放部位。
他们说，这些空的静脉曲张很可能表明，除了囊泡的存在，可能还有其他分子成分来定义多巴胺的释放位点。
威尔登伯格对此解释道，我们认为，这些空的静脉曲张可能具有释放多巴胺的所有分子机制，但也可能是多巴胺囊泡在轴突中活跃地穿梭，我们只是碰巧及时捕捉到一些空的地方的快照。
研究的可卡因部分产生了两个主要的变化，这两个变化都集中在轴突上，轴突是一种从神经元投射出来的超薄电缆。
和树木一样，轴突也会长出卷须，向其他轴突分支，传递信号。在让老鼠接触可卡因后，研究小组发现这种分支有所增加。
在一个完全出乎意料的结果中，他们还发现，他们研究的大约一半的轴突在轴突的不同位置形成了巨大的肿胀或球茎。
与这些球茎最接近的联系出现在发育中的动物身上，在神经元与肌肉相遇的连接处。在某些情况下，轴突缩回或被修剪，然后膨胀成一个大的球状结构。
研究小组发现了发芽和收缩的迹象，有时在同一轴突上。根据研究人员的说法，这一发现代表了第一个记录这种行为发生在疾病模型的背景下。
▎未来发展
卡斯瑞表示，现在我们知道，接触毒品是有解剖学基础的。这些动物注射了一两针可卡因，两到三天之后，我们就看到了巨大的解剖变化。
但这并不是说有些分子在时刻发生变化，电路重新排列的时间要早得多，接触药物的时间也比任何人想象的要少得多。
虽然这项研究有助于阐明多巴胺系统的形式、功能和动力学问题，但它也提出了与反复接触和成瘾有关的重要新问题，以及治疗和康复。
基于大脑在其他区域的可塑性，大脑能否克服由成瘾药物引起的结构重组？这项研究的结果和使用工具的可及性是未来回答这类问题的关键。
参考资料：
1.https://teens.drugabuse.gov/drug-facts/brain-and-addiction；
2.https://www.addictioncenter.com/addiction/addiction-brain/；
3.https://www.recoveryanswers.org/recovery-101/brain-in-recovery/；
4.https://www.drugabuse.gov/publications/drugs-brains-behavior-science-addiction/drugs-brain；
5.https://addiction.surgeongeneral.gov/executive-summary/report/neurobiology-substance-use-misuse-and-addiction
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